Una aproximación muy útil en el diagnóstico de estas enfermedades, es considerar la franja de edad en que el paciente comienza los síntomas. Una vez situados en ésta, es importante valorar en qué grupo de síntomas o "síndrome" clínico nos encontramos.
En este momento, la investigación sistémica —tanto clínica como mediante exploraciones complementarias dirigidas— de los diferentes órganos más susceptibles de padecer este tipo de enfermedades (sistema nervioso, órganos neurosensoriales, hígado, corazón, riñón) se hace muy necesaria.
Las enfermedades mitocondriales pueden presentarse también con un deterioro agudo en una situación en la que se requiere mayor consumo energético (ej: infecciones). En este subgrupo los hallazgos bioquímicos son de gran ayuda.
Hipotonía severa: raramente de causa metabólica si es un síntoma aislado. Las enfermedades peroxisomales y los déficits energéticos en general pueden presentarlo, aunque normalmente acompañados de otros síntomas.
Deterioro neurológico progresivo: el enfoque va a depender de cual es el síntoma neurológico predominante y de si hay otros síntomas no relacionados con el sistema nervioso, asociados.
Es frecuente hallar cuadros clínicos en los que predominan:
Ataxias intermitentes (metabolismo intermediario) o crónicas (mitocondriales, algunas acidurias orgánicas cerebrales, déficit de vitamina E, entre otras),
Distonías u otros trastornos del movimiento (como en la aciduria glutárica, en el contexto de una regresión con encefalopatía, síndrome de Leigh, o distonías dopa-sensibles en enfermedades de los neurotransmisores, déficits de creatina cerebral),
En muchas ocasiones el cuadro clínico es complejo y asocia varios de estos signos.
De cinco años hasta la adolescencia
Trastorno del movimiento predominante: la enfermedad de Wilson, los déficits de los neurotransmisores o bien los ya mencionados en edades más tempranas.
Deterioro neurológico: en el cual es de utilidad asociar los síntomas previamente descritos en el subgrupo anterior para el diagnóstico diferencial. En esta franja de edad cobran especial importancia las enfermedades lisosomales, la adrenoleucodistrofia ligada al X y formas tardías de defectos del ciclo de la urea.
En cualquier edad
Ante afectación multiorgánica (+/-dismorfia, +/-displasias óseas) y retraso psicomotor estable o bien que evoluciona hacia un deterioro: pensar en enfermedades por moléculas complejas.
Existen enfermedades que producen signos clínicos muy específicos que hay que tener en cuenta como el pelo ensortijado (Pili Torti) en la enfermedad de Menkes o acúmulos anómalos de grasa subcutánea en los trastornos de la glicosilación de proteínas, entre otros.
Hipoglucemias: es importante valorar en qué momento con respecto a la ingesta se producen, si van asociados a cetosis, hiperlactacidemia o hiperamoniemia, así como el tamaño del hígado.
La RM cerebral puede ser de gran ayuda: tanto si existe una afectación de sustancia blanca predominante (leucodistrofia), como de sustancia gris (núcleos de la base, atrofia), existen patrones neuroradiológicos de gran ayuda. La RM con espectroscopia informa de la presencia de algunos compuestos químicos del cerebro.
Última modificación:
22/06/2015
Durante la última década se han realizado diversas iniciativas de clasificación, como las basadas en un enfoque patofisiológico, de gran utilidad en la práctica clínica (Saudubray y col, 2019). Pero el enorme crecimiento del número de trastornos metabólicos hereditarios descritos en los últimos años (más de 1.500 según la base de datos IEMbase, debido a las nuevas tecnologías (bioquímicas y genéticas) que han permitido su diagnóstico, ha determinado la utilidad de una clasificación internacional basada en las vías metabólicas afectadas.
Además, este crecimiento ha conllevado la necesidad de definir un nuevo concepto de trastorno metabólico hereditario (Morava y col, 2015). Esta definición amplia mucho el número de trastornos metabólicos y determina la necesidad de una nueva clasificación que incluya todos los descritos y que permita la inclusión de los nuevos, que previsiblemente se describirán en un futuro más o menos próximo.
¿Cuál es el objeto de una clasificación internacional?
La clasificación internacional de las enfermedades metabólicas hereditarias (EMH) tiene por objeto combinar el conocimiento y la opinión de un gran número de especialistas e investigadores de todo el mundo en dichos trastornos para realizar una clasificación, que mantenga una estructura estable a largo plazo y que tenga el respaldo de las sociedades profesionales internacionales.
Además de proporcionar una lista completa de enfermedades, su objetivo es facilitar una mejor comprensión de las interconexiones entre las condiciones que comparten características funcionales, clínicas y de diagnóstico.
¿Cuál es la estructura general de esta clasificación?
Las EMH están divididas en 24 categorías que comprenden 124 grupos (ver Tabla 1).
Tabla 1. Clasificación international de Enfermedades Metabólicas Hereditarias
síntesis y reciclaje de esfingolípidos, esteroles, ácidos biliares, hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, metabolismo del HDL, LDL/triglicéridos, etc.
Metabolismo de compuestos heterocíclicos
16.Nucleobases, nucleótidos y ácidos nucleicos
pirimidines, purines, ectonucleótidos y ácidos nucléicos, tRNA no mitocondrial, biogènesis de ribosomes.
17.Tetrapirroles
síntesis de Hemo y porfirias, degradación Hemo y bilirubina.
¿Cómo se relacionan entre sí estas categorías y subcategorías?
Tienen una funcionalidad interactiva mediante un diagrama que permite una visualización intuitiva de los diferentes grupos y subgrupos. Al hacer clic en ellos, se abre la tabla de enfermedades respectiva, con hipervínculos a otras bases de datos, y unas tablas que incluyen todas las enfermedades metabólicas hereditarias.
Diagrama de clasificación internacional de EIM
Clasificación basada en la fisiopatología de las EMH (Saudubray y col, 2019)
Esta clasificación, que se ha ido ampliando a medida que se han descrito nuevas enfermedades, es muy útil en la práctica clínica, porque incluye fenotipos clínicos y mecanismos de enfermedad agrupados en tres grandes categorías, por lo que se considera simplificada.
Como la mayoría de los tratamientos se basan en la fisiopatología de estas enfermedades, esta clasificación tiene la ventaja que vincula síntomas, fisiopatología y manejo terapéutico. Se basa en el tamaño de las moléculas (pequeñas o complejas) y su implicación en el metabolismo energético.
Los trastornos de moléculas pequeñas se resumen en la Tabla 2.
La acumulación de moléculas pequeñas causa trastornos por “intoxicación” aguda, intermitente, crónica o incluso progresiva. Los signos y síntomas resultan de la acumulación anormal de los compuestos proximales al bloqueo. No interfieren en el desarrollo embrionario y fetal y se presentan tras un intervalo sin síntomas con signos de intoxicación, provocada por el ayuno, el catabolismo, fiebre, enfermedades intercurrentes y excesiva ingesta de alimentos. La mayoría de estos trastornos son tratables y requieren la eliminación de la “toxina” mediante dietas especiales, depuradores y cofactores (vitaminas).
Los trastornos debidos a la deficiencia de moléculas pequeñas se deben a la síntesis defectuosa de compuestos esenciales distales al bloqueo o al defecto de transporte de moléculas esenciales a través de las membranas celulares u organelas. La mayoría afectan al desarrollo neurológico y pueden presentarse prenatalmente. Algunos de ellos son tratables suministrando el compuesto deficiente.
Tabla 2. EMH de las pequeñas moléculas
Características principales
Acumulación: intoxicación
Déficit
Acumulación de metabolitos próximos al bloqueo enzimático
Déficit de síntesis o transporte de una molécula esencial
Sin repercusión en el desarrollo embriofetal
Intervalo libre de síntomas (de días a años en formas tardías
Interfiere en el desarrollo embriofetal (puede presentar malformaciones al nacimiento)
Signos clínicos de intoxicación (episodios agudos, intermitentes, crónicos, o progresivos), desencadenados por fiebre, infecciones, ayuno prolongado o ingesta excesiva de proteínas
Los mecanismos de enfermedad en moléculas esenciales y no esenciales son diferentes
La mayoría tratables (dietas especiales, depuradores, cofactores)
Tratables, administrando el compuesto que falta
Los trastornos de moléculas complejas (Tabla 3) alteran el metabolismo de dichas moléculas. Tienen lugar en todas las organelas (mitocondrias, lisosomas, peroxisomas, retículo endoplasmático, aparato de Golgi, gotas lipídicas, vesículas sinápticas). La mayoría no tienen un biomarcador bien identificado, con lo que su diagnóstico se basa en técnicas moleculares. En general, son enfermedades neurológicas progresivas que suelen asociar manifestaciones sistémicas.
Los defectos catabólicos conducen al almacenamiento de compuestos anormales que dan como resultado los defectos lisosomales clásicos (es decir, esfingolipidosis, muchas polisacaridosis).
Los trastornos de síntesis, remodelación, tráfico, procesamiento y control de calidad de moléculas complejas se han incluido más recientemente en este grupo. Estas enfermedades tienen un gran impacto tanto en la neurología infantil como en la del adulto. Se encuentran en la encrucijada entre los IEM tradicionales y las enfermedades genéticas, incluyen trastornos clásicos de orgánulos y diversos mecanismos de biología celular.
Tabla 3. EMH de las moléculas complejas: características fisiopatológicas
Defectos de síntesis y remodelación de lípidos complejos (triglicéridos, fosfolípidos,...)
Defectos de síntesis y transporte de ácidos grasos
Defectos de procesamiento, tráfico y control de calidad (vesiculación intracelular, tráfico, reparación, vesícula sináptica)
Los defectos relacionados con la energía son debidos, al menos en parte, a un déficit en la producción de energía o a la utilización de la misma en cerebro, músculo, miocardio, hígado y otros tejidos (Tabla 4).
El diagnóstico puede orientarse mediante pruebas funcionales que miden glucosa, lactato, cetonas y otras moléculas energéticas en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo, debiendo confirmarse mediante análisis enzimáticos y genéticos.
Las principales presentaciones neurológicas de estas enfermedades son:
Encefalopatías graves neonatales con acidosis láctica, a menudo asociadas a síntomas multisistémicos.
Síntomas neurológicos agudos en momentos de alta demanda energética.
Signos motores crónicos: trastornos del movimiento, ataxia, neuropatía periférica.
Glucosa, ácidos grasos, cuerpos cetónicos, ácidos monocarboxílicos, presentan isoenzimas específicas, como los defectos de GLUT1 y GLUT2.
2.Defectos mitocondriales
Oxidación de los ácidos grasos y de cuerpos cetónicos. Defectos de la carnitina.
Déficits de la oxidación aeróbica de la glucosa, que se presentan como acidosis lácticas (defectos del piruvato y ciclo de Krebs).
Defectos de la cadena respiratoria mitocondrial.
Defectos de síntesis de coenzima Q10.
Transportadores mitocondriales de moléculas energéticas.
Defectos de la maquinaria mitocondrial (fusión, fisión, replicación, importación de proteínas mitocondriales, control de calidad, ribosomopatías, depleción de ADN mitocondrial, etc.
3.Defectos energéticos citoplasmáticos
Defectos de la glicolisis, metabolismo del glucógeno y glucogénesis, hiperinsulinismos, transportadores de glucosa, metabolismo de la creatina, etc.