El diagnóstico de las enfermedades del metabolismo energético mitocondrial puede resultar muy complejo. Esto se debe esencialmente a dos factores:

1.- La presentación clínica y las alteraciones bioquímicas detectadas por el análisis de metabolitos en fluidos biológicos no son específicas del defecto metabólico.

El diagnóstico se basa en la clínica, el EEG, el electrorretinograma, la presencia de vacuolas en las células blancas de la sangre (linfocitos) y, sobre todo, en la existencia de inclusiones a nivel de piel, conjuntiva o apéndice cecal, que presentan autofluorescencia y que se pueden ver mejor con el microscopio electrónico. No existe una acumulación específica de lipofuscina para cada subtipo.