Deficiencia de succínico semialdehido deshidrogenasa: lecciones de ratones y hombres

La deficiencia de succínico semialdehido deshidrogenasa (SSADH), un trastorno de la degradación del GABA con subsecuente elevación en cerebro de GABA y GHB, es una enfermedad neurometabólica con retraso mental, epilepsia, hipotonía, ataxia, alteraciones del sueño y trastornos psiquiátricos. La neuroimagen revela un incremento en la señal de RM en T2 que afecta habitualmente al globo pálido, núcleos dentados cerebelares y núcleos subtalámicos y a menudo atrofia cerebral y cerebelar. Las anomalías del EEG son habitualmente punta-onda generalizadas, que indican una predilección a la epilepsia generalizada. El fenotipo murino se caracteriza por fallo de medro, ataxia progresiva y una transición de ausencias generalizadas a tónico-clónicas a estatus epilepticus fatal.

Los estudios de unión a receptor y electrofisiológicos demuestran una disregulación uso-dependiente de los receptores GABA (A) y GABA (B) en el ratón mutante. Los estudios de traslación en el humano revelan similarmente una disregulación de la actividad GABAérgica en pacientes, usando PET (tomografía por emisión de positrones) con flumazenilo y estimulación magnética transcraneal para actividad GABA (A) y (B), respectivamente. Estudios del sueño revelan una disminución del estadio REM, con latencias REM prolongadas y disminución del porcentaje de estadio REM.

Se ha descrito como efectiva una dieta cetogénica ad libitum en el modelo de ratón, con aplicabilidad no determinada en el humano. La aplicación aguda de SGS-742, un antagonista de GABA (B), da lugar a una mejora en la actividad epileptiforme en la electrocorticografía. El marco de ensayos en el humano viene dado por unos datos prometedores en el ratón usando compuestos susceptibles de uso clínico, incluidos taurina y SGS-742.