Cuatro nuevas mutaciones identificadas en pacientes noruegos resultan en MSUD intermitente cuando se combina con la mutación R301C

La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) está causada por un defecto en el complejo deshidrogenasa de alfa-cetoácidos de cadena ramificada (BCKD), esencial para el catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada.

Aquí, se presentan cuatro nuevas mutaciones en el gen de DBT, que codifica la subunidad transacilasa (E2) de BCKD, resultando en un MSUD intermitente en siete pacientes noruegos.

Los pacientes tenían episodios con síntomas neurológicos, incluyendo letargia y / o ataxia durante infecciones infantiles. Los siete pacientes fueron heterocigotos para la mutación R301C descrita.

La segunda mutación alélica identificada en cinco de los pacientes fueron: una mutación sin sentido (nonsense) (G62X), dos mutaciones de sentido erróneo (missense) (W84C y R376C) y una mutación en la región no traducida 3 '(UTR; c.* 358A> C) en dos pacientes.

Las cuatro nuevas mutaciones resultan en la casi inexistencia de la proteína E2 y la proteína R301C, más común, contribuye de froma predominante a la actividad residual de BCKD (14%).

Los análisis estructurales de las mutaciones permiten entender que las mutaciones W84C y R376C afectan a la estabilidad de los dominios intramoleculares en E2, mientras que la mutación R301C probablemente perturba el ensamblaje del trímero E2 como ya se había descrito.

El alelo mutado UTR coincidió con una fuerte reducción en los niveles de mRNA, al igual que el alelo específico no R301C en dos pacientes en los que la segunda mutación no pudo ser identificada.

En resumen, el efecto patógeno de las nuevas mutaciones es la inexistencia de la proteína celular y la forma intermitente de MSUD parece ser atribuida a la proteína mutante R301C residual en estos pacientes.