Generación de un modelo hipomórfico de acidemia propiónica susceptible a los ensayos de terapia génica
La acidemia propiónica (PA) es una enfermedad genética recesiva que se traduce en una incapacidad para metabolizar ciertos aminoácidos y ácidos grasos de cadena impar. El tratamiento actual consiste en restringir el consumo de estos sustratos o el trasplante de hígado.
La deleción del gen Pcca en ratones imita las formas más graves de la enfermedad humana. Los ratones Pcca (-) mueren dentro de las 36 horas después del nacimiento, por lo que es difícil de ensayar en ellos terapias sistémicas por vía intravenosa.
Hemos generado un modelo hipomórfico de PA en ratón adulto utilizando un transgén que porta un mutante A138T en Pcca (-) de la proteína humana PCCA. Los ratones PCCA (- / -) (A138T) tienen 2% de actividad PCC de los de tipo salvaje, sobreviven hasta la edad adulta y tienen elevaciones de la propionil-carnitina, methylcitrate, glicina, alanina, lisina, amonio y marcadores asociados con cardiomiopatía similares a los de los pacientes con PA.
Este modelo adulto permite las pruebas de terapia génica mediante inyección intravenosa con vectores de adenovirus de serotipo 5 (Ad5) y virus adeno-asociado 2/8 (AAV8).
Los mediados por Ad5 incrementan más rápidamente la proteína PCCA y la actividad propionil-CoA carboxilasa (PCC) en el hígado que los mediados por AAV8 y ambos vectores reducen los niveles de propionilcarnitina y metilcitrato.
La corrección del fenotipo fue transitoria con la primera generación de Ad mientras que se obtuvieron efectos duraderos con AAV8.
Estos datos sugieren que este modelo de PA puede ser una plataforma útil para la optimización de terapias intravenosas sistémicas para PA.
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