Caracterización de los modelos inducibles de enfermedad de Tay-Sachs y otras relacionadas
Las enfermedades de Tay-Sachs y de Sandhoff son errores innatos letales de la actividad de β-N-acetilhexosaminidasa ácida, caracterizados por el depósito lisosomal de gangliósidos GM2 y glicoconjugados afines en el sistema nervioso.
Los eventos moleculares que conducen a la lesión neuronal irreversible y a la gliosis acompañante se desconocen, pero la transferencia de genes, cuando se realiza antes de que se manifiesten los signos neurológicos, revierte efectivamente la enfermedad neurodegenerativa grave en ratones Hexb-/ -(Sandhoff) que carecen de β-hexosaminidasas A y B.
Para definir los determinantes de eficacia terapéutica y establecer una plataforma dinámica experimental para investigar sistemáticamente la patogénesis celular de gangliosidosis GM2, hemos generado dos modelos experimentales inducibles.
La expresión transgénica reversible de β-hexosaminidasa dirigida por dos promotores, ratón Hexb y humano Synapsin 1, permite modificar la progresión de gangliosidosis GM2 en ratones con Sandhoff en edades predefinidas.
Un simple cassette auto-regulador sensible a la tetraciclina controla la expresión de Hexb transgénica en el cerebro de ratones Hexb-/ - y da lugar a la reversión a largo plazo de la enfermedad neuropática aguda, así como evita el depósito patológico de glicoconjugados y la gliosis en la mayor parte del cerebro.
En última instancia, la patología de inicio tardío del tronco cerebral y la médula espinal ventral se manifestaron y se asociaron con un aumento del tono en las extremidades.
El silenciamiento de la expresión transgénica de Hexb en ratones de cinco semanas de edad indujo signos estereotípicos y la progresión de la enfermedad de Sandhoff, incluido el temblor, bradicinesia y parálisis de las extremidades posteriores.
Al igual que en la línea germinal de ratones Hexb-/ -, estas manifestaciones neurodegenerativas avanzaron rápidamente, lo que indica que la patogénesis y progresión de gangliosidosis GM2 no está influenciada por los eventos de desarrollo en la maduración del sistema nervioso.
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