Los inhibidores de la farnesiltransferasa, Tipifarnib y Lonafarnib, inhiben la secreción de citoquinas en un modelo celular de la deficiencia de mevalonato quinasa.
La deficiencia de geranilgeranil-pirofosfato (GGPP) se asoció a un aumento de la liberación de IL-1β en el síndrome autoinflamatorio de deficiencia de mevalonato quinasa (MKD), una rara enfermedad hereditaria que no tiene tratamiento específico.
Inhibidores de la farnesil transferasa (FTI) actuan en la etapa final de la vía del mevalonato. Dos FTI, Tipifarnib (Tip) y Lonafarnib (Lon), se evaluaron, por tanto, como posibles opciones terapéuticas para el tratamiento de MKD. FTIs podría conducir a una reorientación del limitado número disponible de productos intermedios de mevalonato preferentemente hacia la síntesis de GGPP, previniendo eventualmente la respuesta inflamatoria descontrolada. El efecto de Tip y Lon en el nivel de colesterol intracelular (ICL) y en la secreción de citocinas proinflamatorias se evaluó en un modelo celular de MKD, obtenido químicamente tratando células RAW 264.7 con lovastatina (Lova) y alendronato (ALD).
También se comprobó la combinación de FTIs con los isoprenoides de geraniol (GOH) tanto en este modelo como en monocitos aislados de pacientes con MKD. Tip y Lon demostraron revertir el deficit de ICL y reducir significativamente la secreción de citocinas inducida por el lipopolisacárido en Ald-Lova-RAW 264.7. Este efecto anti-inflamatorio se amplificó por la combinación del uso de GOH con FTIs. El efecto de GOH y Tip fue reproducido con éxito en los monocitos pacientes MKD. Tip y Lon mostraron un dramático efecto anti-inflamatorio en los monocitos en los que la via del mevalonato había estado alterada químicamente o genéticamente.
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