Correlaciones genotipo-fenotipo en la deficiencia de reductasa sepiapterina. Un defecto de empalme en una nueva variante fenotípica
La sepiapterina reductasa (SR) cataliza el paso final en la síntesis de novo de tetrahidrobiopterina, cofactor esencial para la fenilalanina, tirosina, y triptófano hidroxilasas. La deficiencia SR es una enfermedad muy rara que da lugar a la depleción de neurotransmisores de monoamina.
La mayoría de los pacientes presentan síntomas clínicos antes del primer año de edad correspondientes a un fenotipo de distonía dopa-sensible con fluctuaciones diurnas, aunque algunos pacientes presentan fenotipos motores y neurológicos más complejos. Aquí se describen cuatro nuevos casos de España, su fenotipo clínico y los análisis bioquímicos y genéticos.
Se expresaron funcionalmente dos mutaciones en el gen de SPR para establecer correlaciones genotipo-fenotipo. La mutación c.751A> T es funcionalmente nula, y correlaciona con el fenotipo grave observado. La nueva mutación c.304G> T fue identificado en tres hermanos con un fenotipo sorprendentemente suave y sin retraso cognitivo y casi asintomática en la hermana mayor.
El análisis de minigenes demostró que esta mutación localizada en el último nucleótido del exón 1 afecta al empalme, aunque se pueden producir algunos transcritos normales, dando lugar a la mutación p.G102C missense que retiene actividad parcial.
Estos resultados pueden explicar el fenotipo leve y las presentaciones clínicas variables observada, lo que podría depender de las diferencias interindividuales en la abundancia relativa de los transcritos correctamente empalmados y aberrantes.
Genotype-phenotype correlations in sepiapterin reductase deficiency. A splicing defect accounts for a new phenotypic variant.
Arrabal L (1), Teresa L, Sánchez-Alcudia R, Castro M, Medrano C, Gutiérrez-Solana L, Roldán S, Ormazábal A, Pérez-Cerdá C, Merinero B, Pérez B, Artuch R, Ugarte M, Desviat LR.
Neurogenetics 2011;12(3):183-91.
(1) Servicio de Neuropediatría, Hospital Virgen de las Nieves, Granada, Spain.
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