Tipos de mutaciones

Para la correcta lectura y comprensión de este artículo os recomendamos uno anterior donde se explica cómo se forman las proteínas a partir del DNA .

24/07/2013
Mutación

Muchas de las terapias innovadoras que se están desarrollando para las enfermedades de base genética, como los errores congénitos del metabolismo, tienen que ver con los tratamientos a nivel genético, ya sea insertando copias adecuadas de genes sin mutaciones, alterando la lectura de un gen anómalo, modificando su expresión, etc.

Para comprender su aplicación y sus mecanismos es necesario conocer qué tipos de mutaciones diferentes existen ya que, dependiendo del tipo de mutación, el agente que se utiliza es diferente.

Es decir, la terapia génica depende más del tipo de mutación que del tipo de enfermedad genética que se padece

Cromosoma

El DNA o cromatina se organiza en unos corpúsculos que se denominan cromosomas. Los humanos tenemos 46 cromosomas (23 pares de cromosomas). De ellos, un cromosoma de cada par (es 23 cromosomas) los heredamos de la madre y la otra mitad del par del padre. 

De forma rápida, podemos recordar que llamamos gen a cada fragmento de DNA que contiene las instrucciones para sintetizar (formar) una proteína.

Secuencia de nucleótidos
Una proteína es una cadena de aminoácidos

En cada cromosoma hay cientos de genes. Pero no todos están "activos" a la vez. Hay un proceso de lectura de ese DNA a partir del cual se forma una molécula intermedia, el RNA (ácido ribonucleico).

Ese RNA es capaz de salir del núcleo para formar una proteína. La lectura de la cadena de RNA para formar una proteína viene determinada por un código: el código genético.

 

 

 

 

¿Qué es una mutación?

A los cambios estables en la cadena de DNA que son capaces de ser heredados, se les conoce  como mutaciones.

Las mutaciones realmente transcendentes para la descendencia son las que están presentes u  ocurren en las células germinales (óvulos y espermatozoides).

Las mutaciones que se producen entonces pueden dar lugar a pequeños cambios, grandes cambios (causando enfermedad: mutaciones patógenas) o ser silentes.

A la mutación que heredamos de nuestros padres se le llama mutación heredada, a la que se da en el individuo sin que haya un progenitor con la misma mutación, se le conoce como mutación de novo

Tipos de mutaciones

Las mutaciones pueden darse en tres niveles diferentes: 

  1. Molecular (génicas o puntuales): Son mutaciones a nivel molecular y afectan la constitución química de los genes, es decir a la bases o “letras” del DNA.
  2. Cromosómico: El cambio afecta a un segmento de cromosoma (de mayor tamaño que un gen), por tanto a su estructura. Estas mutaciones pueden ocurrir porque grandes fragmentos se pierden (deleción), se duplican, cambian de lugar dentro del cromosoma.
  3. Genómico: Afecta al conjunto del genoma, aumentando el número de juegos cromosómicos (poliploidía) o reduciéndolo a una sola serie (haploidía o monoploidía) o bien afecta al número de cromosomas individualmente (por defecto o por exceso), como la trisomía 21 o Síndrome de Down.

En este monográfico hablaremos del primer grupo, las mutaciones de nivel molecular.

Mutaciones moleculares o puntuales

Una mutación puntual es un cambio en un solo nucleótido o en un número reducido de nucleótidos. Se podría comparar con el hecho de cambiar una única letra en una frase completa. 

Cromosoma con bandas

La secuencia de DNA de un gen se puede alterar de diferentes formas. Estas mutaciones tendrán diferentes efectos sobre la salud de las personas, dependiendo de dónde ocurran y si alteran o no la función esencial de las proteínas o de los procesos normales de lectura, transcripción y traducción de las proteínas.

Con mucha frecuencia, en la literatura, se respeta o conserva la nomenclatura en inglés de los tipos de mutaciones, ya que, en ocasiones, las traducciones literales llevan a confusión. Intentaremos colocar de forma simultánea ambas denominaciones, para familiarizarnos con ambas.

Podemos clasificar los diferentes tipos de mutaciones en:

1. Mutaciones silenciosas

En este tipo de mutación hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el triplete de nucleótidos se modifica, pero sigue codificando para el mismo aminoácido. Esto es así porque el código genético tiene cierto margen de seguridad y para cada aminoácido hay varias combinaciones de tripletes que lo determinan.

Por ejemplo, lo tripletes CCA y CCC determinan que en esta posición de la proteína se sitúe una prolina. Así, si se produce por error este cambio, será un cambio silente, porque el aminoácido codificado por ambos tripletes  es el mismo, la prolina.

Ejemplo:

Soy sal del mar -> Soy sál del mar
The cat ate the rat -> The cat ate the rát

 

2. Polimorfismos

En este tipo de mutación hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el triplete de nucleótidos se modifica, pero, aunque sí repercute en un cambio de aminoácido, el aminoácido que se coloca en su lugar tiene poca repercusión en la función de la proteína. Los polimorfismos pueden determinar una menor función de la proteína pero no llegan por sí solos a determinar enfermedad (de lo contrario se llamarían mutaciones patógenas), aunque pueden ser factores de riesgo cuando se juntan más de uno.

Un ejemplo dentro de los ECM son los polimorfismos del gen MTHFR, cuando los dos más frecuente se dan a la vez, se han relacionado con la predisposición a ciertas alteraciones.   

Ejemplo:

Soy sal del mar -> Soy sol del mar (varía el significado pero no acaba de perder el sentido)
The cat ate the rat -> The cat ate the hat

 

3. Missense mutation

En este tipo de mutación hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el triplete codifica para un aminoácido diferente del que debería, es decir, en esa posición de la proteína habrá un aminoácido incorrecto, lo que puede alterar más o menos la función de la proteína dependiendo de su localización e importancia. 

Ejemplo:

Soy sal del mar -> Soy sil del mar (varía y pierde el sentido)
The cat ate the rat -> The cat ate the wat

 

4. Nonsense mutation

En este tipo de mutación hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el nuevo triplete que se forma determina la señal de fin de la cadena de aminoácidos. Esto es, se trunca la proteína, no se continúa formando a partir de ahí. Según dónde quede truncada la proteína será capaz de preservar algo de función o no.

Aplicándolo a los ECM, hay algunos fármacos que permiten que el ribosoma no se detenga, "salte" ese error  y siga leyendo a pesar de la señal de STOP, son el ataluren (PTC124) y la gentamicina. Su uso ha sido más frecuente en fibrosis quística y en distrofia muscular de Duchenne, pero también hay estudios en aciduria metilmalónica tipo Mut, que de forma frecuente presenta una mutación tipo non-sense.

Ejemplo de truncada de forma muy prematura:

Soy sal del mar -> Soy sal
The cat ate the rat -> The cat

 

Ejemplo de truncada de forma menos prematura:

Soy sal del mar -> Soy sal de m
The cat ate the rat -> The cat ate the r

 

En el segundo ejemplo, la proteína tendrá, probablemente una capacidad funcional mayor.

5. Inserción

En este tipo de mutación se añade una o más bases al DNA original. De esta forma se puede alterar el marco de lectura (ver punto 8) para formar la proteína o insertar aminoácidos extra que son inadecuados.

Ejemplo de inserción de 3 bases:

Soy sal del mar -> Soy vde sal del mar
The cat ate the rat -> The trh cat ate the rat

 

6. Deleción

En este tipo de mutación se pierden una o más bases, es decir, se pierde un trozo de DNA alterando la cadena proteica que debería formarse y su función. De esta forma se puede alterar el marco de lectura (ver punto 8) para formar la proteína o eliminar aminoácidos que son propios de la cadena proteica. En ocasiones las deleciones son tan largas que pueden comprometer un gen entero o varios genes contiguos. 

Ejemplo de deleción de 3 bases:

Soy sal del mar -> Soy del mar
The cat ate the rat -> The ate the rat

 

7. Duplicación

En este tipo de mutación hay un fragmento de DNA que está copiado una o varias veces, lo que altera la formación de la cadena de aminoácidos y la función de la proteína. De esta forma se puede alterar el marco de lectura (ver punto 8) para formar la proteína o insertar aminoácidos extra que son inadecuados.

Ejemplo de duplicación de un número de nucleótidos múltiplo de 3 (no cambio del marco de lectura):

Soy sal del mar -> Soy sal del sal del mar sal del mar
The cat ate the rat -> The cat ate cat ate cat ate the rat

 

8. Cambio de marco de lectura (Frameshift mutation)

Este tipo de mutación se da cuando por inserción o pérdida de pares de bases se cambia el marco de lectura. Para la decodificación, las bases se leen de tres en tres, esto es, cada tres bases determinan un aminoácido.

Si se cambia el marco de lectura, cambia la forma de agrupar esas tres bases y se colocaran aminoácidos erróneos habiendo la posibilidad de un triplete STOP prematuro. Las inserciones, duplicaciones y deleciones pueden dar lugar a este tipo de mutaciones.

Ejemplo:

Soy sal del mar -> Sos ald elm ar
The cat ate the rat -> Thc ata tet her at

 

9. Expansión por repetición (muchas veces no son consideradas mutaciones puntuales)

Se trata de repeticiones de tripletes o cuatripletes de nucleótidos, pequeñas secuencias de DNA de 3 ó 4 pares de bases que se repiten en serie.

Una mutación por expansión es una mutación en la que el número de repeticiones ha aumentado, lo que puede hacer que la proteína final no funcione correctamente.

Enfermedades paradigmáticas en este tipo de mutaciones son el Síndrome de X Frágil o las Ataxias Espinocerebelosas (SCA). En este último caso se repite el triplete de nucleótidos CAG de forma que determina una gran cadena de glutaminas (poliglutamina)

10. Finalmente hay muchos tipos de mutaciones que no afectan  a la proteína en sí, si no a la cantidad de proteína que se produce y en qué circunstancias o localizaciones (tejidos y células) se produce. Se deben a alteraciones en la expresión del DNA.

Algunas regiones del DNA tienen una función principal de regular la expresión de los genes, son zonas controladoras o reguladoras que determinan qué zonas de DNA están silentes o se están expresando. Las mutaciones en estos genes reguladores pueden dar lugar a alteraciones de más de un gen ya que actúan como "directores de orquesta".

Gen regulador
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