Errores congénitos del metabolismo de las aminas biógenas

Metabolismo de las aminas biógenas

La biosíntesis de estos neurotransmisores parte de los aminoácidos tirosina (vía dopaminérgica) y triptófano (vía serotoninérgica), en reacciones catalizadas por diferentes enzimas, como tirosina hidroxilasa (TH) y dopamina beta-hidroxilasa (DBH) y decarboxilasa de los aminoácidos aromáticos (AADC).

Algunas de estas enzimas necesitan la presencia de coenzimas para su correcto funcionamiento, y la más importante es la tetrahidrobiopterina (BH4).

La BH4 es el cofactor natural no sólo de las enzimas tirosina hidroxilasa (TH) (síntesis de levodopa, precursor de dopamina) y triptófano hidroxilasa (TPH) (síntesis de 5-hidroxitriptófano, precursor de serotonina), sino también de la fenilalanina hidroxilasa (PAH), entre otras.

Por tanto, la deficiencia de BH4 no sólo causa un descenso de la concentración de NT, sino que, además, es habitualmente responsable del acúmulo de fenilalanina. Este último es detectable en el cribado neonatal, lo que facilita el diagnóstico de los defectos implicados.

Manifestaciones clínicas de los defectos de las aminas biógenas

Los errores congénitos del metabolismo de las aminas biógenas reflejan alteraciones debidas a los defectos de los metabolitos correspondientes a cada enfermedad, aunque en algunos casos pueden ser secundarios a procesos más complejos.

• La deficiencia dopaminérgica causa parkinsonismo, distonía, y otros trastornos del movimiento, crisis oculogíricas e hipersalivación.
• La hiperfunción dopaminérgica puede dar lugar a movimientos hipercinéticos y defectos cognitivos y neuropsiquiátricos.
• La deficiencia de serotonina causa trastornos del estado de ánimo, alteración de la regulación de la temperatura y motilidad intestinal e insomnio.
• La deficiencia noradrenérgica causa hipoglucemia, ptosis, miosis y presión arterial baja.

Relación de defectos de las aminas biógenas

Deficiencia de tirosina hidroxilasa (TH)

Es una enfermedad autosómica recesiva. Se presenta en dos formas principales:

• Tipo A: síndrome rígido-cinético, que puede estar asociado a distonías y responde a L-DOPA.
• Tipo B: encefalopatía compleja, con inicio precoz y mala respuesta a L-DOPA, asociada a discapacidad intelectual grave.

Deficiencia de la descarboxilasa de los aminoácidos aromáticos (AADC)

• Es una enfermedad autosómica recesiva.
• Período neonatal (50% pacientes): succión débil, letargia, hipotermia, ptosis, hipotonía marcada.
• Primeros meses de vida (mayoría de pacientes): parkinsonismo, hipotonía axial, crisis oculogiras, irritabilidad. Convulsiones (algunos casos). Disfunción autonómica (disregulación de la temperatura, sudoración excesiva, congestión nasal, hipoglucemias).
• Formas atípicas de presentación tardía.

Deficiencia de dopamina β-hidroxilasa

Es una enfermedad autosómica recesiva.

El síntoma principal es la hipotensión ortostática grave, mientras que en decúbito la presión arterial es normal o baja. Intolerancia al ejercicio. En la primera infancia: hipoglucemias, hipotermia, hipotensión, con tendencia a empeorar en la adolescencia. Síntomas adicionales: ptosis palpebral, congestión nasal, musculatura facial débil, hiperlaxitud articular, braquidactilia, paladar alto, reflejos tendinosos profundos disminuidos y anemia normocítica leve.

Deficiencias del metabolismo de la tetrahidrobiopterina (BH4)

Son enfermedades autosómicas recesivas. En Guía metabólica tenemos un apartado específico para estas deficiencias que puedes consultar.

Defectos del catabolismo de las monoaminas

Déficit de monoamina oxidasa (MAO)

Existen dos isoenzimas de la MAO: A y B, ambas codificadas por genes situados en el cromosoma X. Los pacientes tienen una discapacidad intelectual límite y trastornos neuropsiquiátricos.

Defectos de transporte de las monoaminas

Déficit de transporte de la dopamina (DAT1)

Enfermedad autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen SLC6A3.  Causa hipercinesias, parkinsonismo y un trastorno mixto de movimiento hipercinético e hipocinético.

Defecto de transporte vesicular del transportador de monoaminas de tipo 2.

Enfermedad autosómica recesiva, cuyos síntomas incluyen parkinsonismo infantil grave, alteraciones del estado de ánimo, inestabilidad autonómica y retraso del desarrollo.

Diagnóstico y tratamiento de los defectos de las aminas biógenas

Diagnóstico

El diagnóstico de estas enfermedades se realiza por el análisis de metabolitos de los NT en el líquido cefalorraquídeo. Este se obtiene por medio de una punción lumbar. En algunos casos se pueden detectar biomarcadores en orina.

El análisis de metabolitos de NT requiere técnicas especializadas en centros de referencia.

Actualmente los paneles genéticos y los estudios de exoma pueden detectar estas enfermedades con cierta rapidez. No obstante, el estudio de los metabolitos en LCR confirman el diagnóstico genético y pueden ser útiles para monitorizar el tratamiento.

Tratamiento de los defectos de las aminas biógenas

Deficiencia de tirosina hidroxilasa

El tratamiento de base es la L-DOPA asociada a carbidopa. Si no hay buena respuesta se puede utilizar selegilina (inhibidor de la MAO). Las discinesias pueden tratarse con amantadina.

Deficiencia de la descarboxilasa de los aminoácidos aromáticos

La vitamina B6, el ácido folínico, los inhibidores de la MAO y agonistas dopaminérgicos son las principales herramientas terapéuticas. En los últimos años se ha comenzado a aplicar terapia génica con buenos resultados.

Deficiencia de dopamina-β-hidroxilasa

La L-dihidroxi-fenil-serina aumenta la presión arterial y restablece los niveles plasmáticos de noradrenalina. La droxidopa, un precursor de la noradrenalina, es otra alternativa.

Deficiencias del metabolismo de BH4

Se tratan en la sección que Guía Metabólica dedica a las deficiencias del metabolismo BH4.