En la mayor parte de los tipos de MPS la presentación clínica es muy sugestiva de dicho grupo de enfermedades. La excreción aumentada de GAGs permite confirmar la sospecha y orientar el diagnóstico diferencial de los diferentes tipos de MPS, ya que excretan diversos GAGs (dermatán sulfato, keratán sulfato, heparán sulfato y condroitín sulfato).

La observación microscópica de extensiones de sangre y médula ósea de los pacientes muestra grandes vacuolas (lisosomas llenos de GAGs) en algunos tipos de MPS.

La demostración del defecto enzimático (leucocitos, fibroblastos o suero) confirman el diagnóstico de cada tipo de MPS y el análisis de mutaciones del gen correspondiente completa el estudio, permitiendo el consejo genético de las familias afectadas y diagnóstico prenatal.