Hospital Sant Joan de Déu Barcelona

Guía metabólica

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metabolismo intermediario

  • 06/05/2014
    La ONG Nousol, que lleva a cabo una labor social, educativa y sanitaria en la región del Atlas Medio de Marruecos, ha identificado en esta región una población de niños con problemas neurológicos. Dada la frecuente consanguinidad en las poblaciones de origen árabe, se trata de una condición que comparten muchos niños de esta zona. Gracias a...
  • Deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH). Imagen: HSJDBCN
    06/05/2014
    En esta línea de investigación se analizan los aspectos clínicos y bioquímicos de las encefalomiopatías mitocondriales durante la infancia causadas por la alteración de la fosforilación oxidativa , así como el efecto del tratamiento con diferentes terapias. Esta línea de investigación ha sido posible gracias a colaboraciones...
  • PKU. Imagen: HSJDBCN
    05/05/2014
    El Hospital Sant Joan de Déu es centro de referencia para la fenilcetonuria en Cataluña. Esto ha permitido estudiar con profundidad los mecanismos fisiopatológicos implicados en esta enfermedad en nuestros pacientes, así como ensayar nuevos tratamientos para mejorar su control metabólico y pronóstico neurológico. Nuestros estudios han concluido que...
  • 12/11/2013
    En el pasado congreso ICIEM celebrado en Barcelona en septiembre de este año se han descrito 10 nuevas enfermedades metabólicas hereditarias, hecho que tiene una enorme importancia para avanzar en el disgnóstico y tratamiento de pacientes hasta ahora no detectados. En primer lugar, permite diagnosticar a más pacientes que las padecen y que han permanecido sin diagnóstico específico hasta el...
  • Deficiencia Cerebral del Folato Foto: Fabiola Arnillas
    12/03/2013
    El Defecto Cerebral del Folato es un síndrome neurológico en el que hay baja concentración de folato en el líquido cefalorraquídeo . Se puede deber a varios errores congénitos del metabolismo porque algún paso metabólico o alguno de los transportadores descritos no funcionan de forma adecuada. La enfermedad puede debutar a cualquier edad , pero el defecto por causas genéticas suele presentarse...
  • Clasificación Internacional de las Enfermedades Metabólicas Hereditarias (ICIMD)

    Durante la última década se han realizado diversas iniciativas de clasificación, como las basadas en un enfoque patofisiológico, de gran utilidad en la práctica clínica (Saudubray y col, 2019). Pero el enorme crecimiento del número de trastornos metabólicos hereditarios descritos en los últimos años (más de 1.500 según la base de datos IEMbase, debido a las nuevas tecnologías (bioquímicas y genéticas) que han permitido su diagnóstico, ha determinado la utilidad de una clasificación internacional basada en las vías metabólicas afectadas.

    Además, este crecimiento ha conllevado la necesidad de definir un nuevo concepto de trastorno metabólico hereditario (Morava y col, 2015). Esta definición amplia mucho el número de trastornos metabólicos y determina la necesidad de una nueva clasificación que incluya todos los descritos y que permita la inclusión de los nuevos, que previsiblemente se describirán en un futuro más o menos próximo.

    Trastorno metabólico hereditario - Guía Metabólica Hospital Sant Joan de Déu

    ¿Cuál es el objeto de una clasificación internacional?

    La clasificación internacional de las enfermedades metabólicas hereditarias (EMH) tiene por objeto combinar el conocimiento y la opinión de un gran número de especialistas e investigadores de todo el mundo en dichos trastornos para realizar una clasificación, que mantenga una estructura estable a largo plazo y que tenga el respaldo de las sociedades profesionales internacionales.

    Además de proporcionar una lista completa de enfermedades, su objetivo es facilitar una mejor comprensión de las interconexiones entre las condiciones que comparten características funcionales, clínicas y de diagnóstico.

    ¿Cuál es la estructura general de esta clasificación?

    Las EMH están divididas en 24 categorías que comprenden 124 grupos (ver Tabla 1).

    Tabla 1. Clasificación international de Enfermedades Metabólicas Hereditarias
    Metabolismo intermediario: nutrientes

    1.Aminoácidos

    orgánicas, aa. ramificados, aa. aromáticos, aa. sulfurados, Gly y Ser, Orn, Pro y Hpro, Lys, HLys y Tpr, Glu/Gln y Asp/Asn y transporte aminoácidos.

    2.Péptidos y aminas

    glutationa, poliaminas y otros.

    3.Carbohidratos

    galactosa y fructosa, Gluconeogénesis, Glucolisis, Glucógeno, pentosas y polioles, transporte y absorción de carbohidratos.

    4.Ácidos grasos y cuerpos cetónicos

    carnitina, oxidación mitocondrial de ácidos grasos, cuerpos cetónicos.
    Metabolismo intermediario: energía 5.Sustratos energéticos

    piruvato, ciclo de Krebs, creatina.

    6.mtDNA proteínas de la cadena respiratoria, tRNA/rRNA.
    7.Fosforilación oxidativa de origen nuclear

    subunidades de los Complejos I, II, III, IV y V, y factores de ensamblaje.

    8.Biosíntesis de cofactores Coenzima Q10, ácido lipoico y hierro/azufre.
    9.Mantenimiento y replicación del DNA

    pool de nucleótidos, mtDNA.

    10.Expresión genética mitocondrial mt- aminoacil-tRNA sintetasas, mitoribosomas, etc.
    11. Otros trastornos de la función mitocondrial: transporte...

    12.Trastornos reparación de metabolitos

    13.Miscelánea de trastornos del metabolismo intermediario: oxalato, glioxilato
    Metabolismo y transporte de lípidos 14.Lípidos

    síntesis, elongación y reciclaje de ácidos grasos (AG), oxidación peroxisomal de AG, eicosanoides, glicerolípidos.  Glicerofosfolípidos.

    15.Lipoproteínas síntesis y reciclaje de esfingolípidos, esteroles, ácidos biliares, hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, metabolismo del HDL, LDL/triglicéridos, etc. 
    Metabolismo  de  compuestos  heterocíclicos

    16.Nucleobases, nucleótidos y ácidos nucleicos

    pirimidines, purines, ectonucleótidos y ácidos nucléicos, tRNA no mitocondrial, biogènesis de ribosomes.
    17.Tetrapirroles síntesis de Hemo y porfirias, degradación Hemo y bilirubina.
    Moléculas  complejas  y  metabolismo  de orgánulos 18.Defectos congénitos de la glicosilación (CDG): N-glicosilación de proteínas, O-glicosilación de proteínas, glicosilación de lípidos, múltiples vías de glicosilación (dolicol, Golgi y otros).
    19.Biogénesis, dinàmica e interacciones de orgánulos biogènesis peroxisomal, trafico vesicular y otros.
    20.Degradación de moléculas complejas autofagia, lipofuccinosis ceroidea, degradación de lipoproteínas, glucosaminoglicanos y esfingolípidos.
    Metabolismo  de  cofactores  y  minerales

    21.Elementos traza y metales

    hierro, cobre, cinc, manganeso, otros.
    22.Vitaminas y cofactores

    colalamina, folato, piridoxina, biotina, pantotenato y CoA, niacina y NAD, riboflavina, tiamina, tetrahidrobiopterina, cofactor molibdeno.

     

    Señalizadores  metabólicos  celulares

    23.Metabolismo de neurotransmisores

    ciclo de vesículas sinápticas, colina, glicina, glutamato, GABA, monoaminas.

    24.Metabolismo endocrino

    esteroides, insulina.

    ¿Cómo se relacionan entre sí estas categorías y subcategorías?

    Tienen una funcionalidad interactiva mediante un diagrama que permite una visualización intuitiva de los diferentes grupos y subgrupos. Al hacer clic en ellos, se abre la tabla de enfermedades respectiva, con hipervínculos a otras bases de datos, y unas tablas que incluyen todas las enfermedades metabólicas hereditarias.

    Diagrama de clasificación internacional de EIM

    Clasificación EMH ICIMB - Guía metabólica Hospital Sant Joan de Déu

    Clasificación basada en la fisiopatología de las EMH (Saudubray y col, 2019)

    Esta clasificación, que se ha ido ampliando a medida que se han descrito nuevas enfermedades, es muy útil en la práctica clínica, porque incluye fenotipos clínicos y mecanismos de enfermedad agrupados en tres grandes categorías, por lo que se considera simplificada.

    Como la mayoría de los tratamientos se basan en la fisiopatología de estas enfermedades, esta clasificación tiene la ventaja que vincula síntomas, fisiopatología y manejo terapéutico. Se basa en el tamaño de las moléculas (pequeñas o complejas) y su implicación en el metabolismo energético.

    Los trastornos de moléculas pequeñas se resumen en la Tabla 2.

    La acumulación de moléculas pequeñas causa trastornos por “intoxicación” aguda, intermitente, crónica o incluso progresiva. Los signos y síntomas resultan de la acumulación anormal de los compuestos proximales al bloqueo. No interfieren en el desarrollo embrionario y fetal y se presentan tras un intervalo sin síntomas con signos de intoxicación, provocada por el ayuno, el catabolismo, fiebre, enfermedades intercurrentes y excesiva ingesta de alimentos. La mayoría de estos trastornos son tratables y requieren la eliminación de la “toxina” mediante dietas especiales, depuradores y cofactores (vitaminas).

    Los trastornos debidos a la deficiencia de moléculas pequeñas se deben a la síntesis defectuosa de compuestos esenciales distales al bloqueo o al defecto de transporte de moléculas esenciales a través de las membranas celulares u organelas. La mayoría afectan al desarrollo neurológico y pueden presentarse prenatalmente. Algunos de ellos son tratables suministrando el compuesto deficiente.

    Tabla 2. EMH de las pequeñas moléculas

    Características principales Acumulación: intoxicación Déficit
      Acumulación de metabolitos próximos al bloqueo enzimático Déficit de síntesis o transporte de una molécula esencial
      Sin repercusión en el desarrollo embriofetal  
      Intervalo libre de síntomas (de días a años en formas tardías Interfiere en el desarrollo embriofetal (puede presentar malformaciones al nacimiento)
      Signos clínicos de intoxicación (episodios agudos, intermitentes, crónicos, o progresivos), desencadenados por fiebre, infecciones, ayuno prolongado o ingesta excesiva de proteínas Los mecanismos de enfermedad en moléculas esenciales y no esenciales son diferentes

    EMH implicadas

    EMH de aminoácidos (PKU, MSUD), defectos del ciclo de la urea, acidurias orgánicas, intoxicaciones por carbohidratos (fructosa, galactosa), porfirias, metales, purinas y pirimidinas (algunos)

    EMH de síntesis o transporte de aminoácidos (serina, glutamina, asparagina)

    Déficit de transportadores

    EIM que causan déficit de metales (Zn, Cu, Mn)

    EIM de neurotransmisores

    Defectos de vitaminas, purinas y pirimidinas (algunos)

    Biomarcadores

    La mayoría tienen biomarcadores que permiten el diagnóstico y la monitorización del tratamiento

    Manifestaciones neurológicas Intoxicación neurológica aguda: encefalitis, ataxia, trastornos del movimiento, convulsiones Encefalopatías precoces: microcefalia, retraso psicomotor, disfunción motora, etc...
      Signos crónicos: dificultades de aprendizaje, síntomas psiquiátricos, paraparesia espástica  
     

    Neurodegeneración: encefalopatías progresivas

     
    Tratamiento La mayoría tratables (dietas especiales, depuradores, cofactores) Tratables, administrando el compuesto que falta

    Los trastornos de moléculas complejas (Tabla 3) alteran el metabolismo de dichas moléculas. Tienen lugar en todas las organelas (mitocondrias, lisosomas, peroxisomas, retículo endoplasmático, aparato de Golgi, gotas lipídicas, vesículas sinápticas). La mayoría no tienen un biomarcador bien identificado, con lo que su diagnóstico se basa en técnicas moleculares. En general, son enfermedades neurológicas progresivas que suelen asociar manifestaciones sistémicas.

    Los defectos catabólicos conducen al almacenamiento de compuestos anormales que dan como resultado los defectos lisosomales clásicos (es decir, esfingolipidosis, muchas polisacaridosis).  

    Los trastornos de síntesis, remodelación, tráfico, procesamiento y control de calidad de moléculas complejas se han incluido más recientemente en este grupo. Estas enfermedades tienen un gran impacto tanto en la neurología infantil como en la del adulto. Se encuentran en la encrucijada entre los IEM tradicionales y las enfermedades genéticas, incluyen trastornos clásicos de orgánulos y diversos mecanismos de biología celular.

    Tabla 3. EMH de las moléculas complejas: características fisiopatológicas

    1.Defectos del catabolismo Causan el acúmulo de esfingolípidos o mucopolisacáridos: enfermedades lisosomales clásicas: mucopolisacaridosis, esfingolipidosis...
    2.Defectos de síntesis, remodelación, procesamiento, tráfico y control de calidad

    Defectos clásicos:

    Enfermedades lisosomales y peroxisomales

    Defectos de la glicosilación de las proteínas (CDG)

    Defectos de síntesis de colesterol y ácidos biliares

    Defectos de síntesis de glicosaminoglicanos

    Defectos de síntesis y remodelación de lípidos complejos (triglicéridos, fosfolípidos,...)

    Defectos de síntesis y transporte de ácidos grasos

    Defectos de procesamiento, tráfico y control de calidad (vesiculación intracelular, tráfico, reparación, vesícula sináptica)

    Los defectos relacionados con la energía son debidos, al menos en parte, a un déficit en la producción de energía o a la utilización de la misma en cerebro, músculo, miocardio, hígado y otros tejidos (Tabla 4).

    El diagnóstico puede orientarse mediante pruebas funcionales que miden glucosa, lactato, cetonas y otras moléculas energéticas en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo, debiendo confirmarse mediante análisis enzimáticos y genéticos.

    Las principales presentaciones neurológicas de estas enfermedades son:

    • Encefalopatías graves neonatales con acidosis láctica, a menudo asociadas a síntomas multisistémicos.
    • Síntomas neurológicos agudos en momentos de alta demanda energética.
    • Signos motores crónicos: trastornos del movimiento, ataxia, neuropatía periférica.
    • Epilepsia mioclónica, ausencias atípicas.
    • Afectación neurosensorial.
    Características fisiopatológicas
    1.Transportadores de moléculas energéticas Glucosa, ácidos grasos, cuerpos cetónicos, ácidos monocarboxílicos, presentan isoenzimas específicas, como los defectos de GLUT1 y GLUT2.
    2.Defectos mitocondriales Oxidación de los ácidos grasos y de cuerpos cetónicos. Defectos de la carnitina.
      Déficits de la oxidación aeróbica de la glucosa, que se presentan como acidosis lácticas (defectos del piruvato y ciclo de Krebs).
      Defectos de la cadena respiratoria mitocondrial.
     

    Defectos de síntesis de coenzima Q10.

      Transportadores mitocondriales de moléculas energéticas.
     

    Defectos de la maquinaria mitocondrial (fusión, fisión, replicación, importación de proteínas mitocondriales, control de calidad, ribosomopatías, depleción de ADN mitocondrial, etc.

    3.Defectos energéticos citoplasmáticos Defectos de la glicolisis, metabolismo del glucógeno y glucogénesis, hiperinsulinismos, transportadores de glucosa, metabolismo de la creatina, etc.
    Referencias:
    • Morava E, Rahman S, Peters V, Baumgartner MR, Patterson M, Zschocke J. Quo vadis: the re-definition of "inborn metabolic diseases". J Inherit Metab Dis. 2015 Nov;38(6):1003-6. doi: 10.1007/s10545-015-9893-x. Epub 2015 Sep 29. PMID: 26420281. 
    • Garcia-Cazorla A, Saudubray JM. Nuevos conocimientos sobre errores congenitos del metabolismo estan dando lugar a nuevos paradigmas en neuropediatria [New insights in inborn errors of metabolism are leading to new paradigms in child neurology]. Rev Neurol. 2018 Jun 5;66(s02):S37-S42. Spanish. PMID: 29876911.
    • Saudubray JM, Mochel F, Lamari F, Garcia-Cazorla A. Proposal for a simplified classification of IMD based on a pathophysiological approach: A practical guide for clinicians. J Inherit Metab Dis. 2019 Jul;42(4):706-727. doi: 10.1002/jimd.12086. Epub 2019 Apr 24. PMID: 30883825. 
    • Ferreira CR, Rahman S, Keller M, Zschocke J; ICIMD Advisory Group. An international classification of inherited metabolic disorders (ICIMD). J Inherit Metab Dis. 2021 Jan;44(1):164-177. doi: 10.1002/jimd.12348. PMID: 33340416; PMCID: PMC9021760.
    Más información:
    • Clasificación Internacional de las Enfermedades Metabólicas Hereditarias (ICIMD).
    Última modificación: 
    09/05/2023
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