La enfermedad puede debutar a cualquier edad, pero el defecto por causas genéticas suele presentarse durante la edad pediátrica.

Hay varias causas genéticas que pueden dar lugar este defecto.

1. Deficiencia de metilen-tetrahidrofolato reductasa 

El diagnóstico de estas enfermedades se realiza por el análisis de metabolitos del folato (MTHF) en el líquido cefalorraquídeo. Éste se obtiene por medio de una punción lumbar.

En cualquier caso, para llegar al diagnóstico definitivo se necesita realizar estudios de ge­nética molecular.

Cada una de las reacciones del metabolismo, enzimas, transportadores celulares de nuestro cuerpo está determinada genéticamente (codificada).

Todos heredamos de nuestros padres la información correcta o alterada que determina que se realice cada una de ellas.

Se trata de un síndrome neurológico en el que hay baja concentración de folato en el líquido cefalorraquídeo. Se puede deber a varios errores congénitos del metabolismo porque algún paso metabólico o alguno de los transportadores descritos no funcionan de forma adecuada.

¿Qué significa un error metabólico?

1. Absorción intestinal y distribución

El folato se obtiene, fundamentalmente, de las frutas y las verduras.

Inicialmente tiene que sufrir una transformación en las células intestinales para lo que necesita dos sistemas de transporte al interior celular:

• El transportador de folato reducido (RFC; gen SLC19A1)
• El transportador de folato acoplado a protones (PCFT; gen SLC46A1). 

Ambos se expresan en la membrana de las células intestinales.

El folato es una vitamina del grupo B y que incluye un grupo de diferentes formas de folato. El ácido fólico es una forma de folato que no se encuentra de forma natural en nuestro organismo, por lo que debe ser ingerido o administrado mediante preparaciones.

El folato es esencial para la síntesis de la mielina (de la sustancia blanca cerebral), la síntesis de purinas, neurotransmisores, el metabolismo de diversos aminoácidos, y otras importantes funciones.

¿Cómo se diagnostica la deficiencia de OTC?

El niño posee un solo cromosoma X, heredado de su madre, ya que su padre le ha pasado un cromosoma Y, que determina su sexo masculino.

Si el gen OTC localizado en el cromosoma X contiene una mutación, como solo tiene uno, la actividad enzimática de la proteína OTC resultante será más o menos deficiente dependiendo de la severidad de la mutación.

La OTC es la tercera enzima del CU, cuya actividad solo se expresa en hígado y, en mucha menor proporción, en duodeno. La deficiencia de actividad de OTC interfiere en función del  ciclo de la urea, causando hiperamonemia. Es uno de los defectos más frecuentes y graves, especialmente en el sexo masculino.